臭氧療法在膝關節骨性關節炎慢性疼痛患者治療中的效果及作用機制

董亞蓉（西安市長安醫院疼痛科）

目的：探討臭氧療法治療膝關節骨性關節炎（KOA）慢性疼痛患者的臨床效果及可能的作用機制。

方法：將2017年1月至2019年1月在西安市長安醫院疼痛科接受診治的82例KOA慢性疼痛患者采用簡單隨機化分組法分為對照組和觀察組，各41例。對照組接受關節腔內注射玻璃酸鈉治療，觀察組在對照組基礎上注射醫用臭氧。比較兩組治療前、后疼痛癥狀、Lysholm膝關節功能評分及血清白細胞介素-1β（IL-1β）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、轉化生長因子-β1（TGF-β1）和一氧化氮（NO）變化情況。

結果：治療后，觀察組NRS評分和血清IL-1β、MMP-9、TNF-α、NO水平均明顯低于對照組，Lysholm膝關節功能評分和血清TGF-β1水平明顯高于對照組（P<0.05）。

結論：關節腔內注射醫用臭氧可有效緩解KOA慢性疼痛患者關節疼痛，改善膝關節功能，這可能與其顯著下調關節腔內炎癥介質合成釋放有關。

關鍵詞：骨性關節炎；慢性疼痛；臭氧療法

膝關節骨性關節炎（knee osteoarthritis,KOA）是骨科就診患者中發病率及致殘率均較高的關節疾病，其最突出的臨床特征是疼痛，部分患者甚至因長期反復劇烈疼痛而伴發抑郁焦慮癥狀就診于精神科。同時，KOA還會導致膝關節軟骨組織發生退行性病變和結構性紊亂，出現軟骨骨質增生及脫落，最終導致膝關節破壞，甚至導致關節功能障礙或畸形等殘疾。目前，非甾醇類抗炎藥物是臨床治療KOA的常規用藥，但某些非甾醇類藥物會抑制關節軟骨的合成功能，長期使用甚至會加重退變。關節腔內注射玻璃酸鈉屬于補充療法，僅具有潤滑關節，緩解關節部位應力、抑制病情發展的作用，并不能改變病變基礎。臭氧為強氧化劑，鎮痛抗炎功效較強。目前，臭氧輔助性關節腔內注射治療關節炎癥性病變的報道較多，但關于該療法在改善患者關節疼痛和功能方面作用機制的報道較少。筆者對41例注射玻璃酸鈉的KOA患者進行關節腔內注射臭氧治療，觀察患者疼痛緩解效果及外周血中炎癥介質表達水平變化，現報道如下。

1.1 一般資料

選擇2017年1月至2019年1月因KOA慢性疼痛而在西安長安醫院疼痛科進行疼痛治療的82例患者為研究對象，采用簡單隨機化分組法將其分為對照組和觀察組，各41例。對照組男18例，女23例；年齡57～81歲，平均（64.54±7.11）歲；病程1～12年，平均（3.88±0.53）年；疼痛數字評價量表（numeric rating scale,NRS）評分5～9分，平均（6.68±1.19）分。觀察組男15例，女26例；年齡55～83，平均（64.89±6.67）歲；病程8個月至12年，平均（3.91±0.37）年；NRS評分4～9分，平均（6.78±1.13）分。兩組患者的一般資料無顯著差異（P>0.05），具有可比性。本研究患者均簽署知情協議書。

診斷標準：符合以下條目中1、3條，或符合1、2、5，或符合1、2、4、5、6條即可確診為KOA；符合以下條目中5項即可確診為膝關節性疼痛：(1)近1個月內膝關節出現疼痛；(2)下肢活動時膝關節存在骨響聲；(3)X線片檢查提示膝關節出現骨贅，關節間隙變窄；(4)膝關節部位出現腫脹；(5)出現晨僵，但時間間隔<0.5 h；(6)年齡≥50歲；(7)未發現明顯滑膜升溫；(8)血沉<40 mm/h，類風濕因子<1/40；(9)滑膜液中存在炎性征象。

納入標準：符合上述診斷標準；X線片Laerence和Kellgren分級Ⅰ～Ⅲ級；近1個月內未接受過其它方式治療；無凝血功能障礙。排除標準：半月板損傷或關節腔出現游離性病變；合并嚴重心、肝、腎功能障礙或合并惡性腫瘤；存在藥物過敏史；合并葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥或合并甲狀腺功能亢進；近期存在膝關節手術操作史；中途退出或未完成隨訪。

1.2 方法

對照組取平臥位并屈膝，以髕骨外下方作為穿刺點，21G穿刺針穿刺至關節腔，注入2 mL的玻璃酸鈉注射液，1次/周。

觀察組在對照組基礎上注射醫用臭氧，采用醫用臭氧制造儀向關節腔內注入15～20 mL濃度為40μg/mL的醫用臭氧，隨后用無菌輔料對穿刺部位進行覆蓋；并緩慢屈伸膝關節3～5 min，以確保關節內臭氧均勻彌散，1次/周。

兩組均持續治療5次，患者注射藥物期間盡量減少患肢負重，日常注意做好膝關節保護功能。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）采用NRS對兩組患者治療前、后疼痛狀況進行評估：NRS得分0～10分，得分與疼痛程度呈正相關。

（2）選擇Lysholm膝關節功能評分法評估兩組患者治療前、后膝關節功能，包括交鎖（15分）、跛行（5分）、下蹲（5分）、上樓（10分）、腫脹（10分）、不穩定（25分）、支持（5分）、疼痛（25分）8個方面，總分100分，得分與關節功能呈正相關。

（3）測定兩組患者治療前、后外周血中白細胞介素-1β（IL-1β）、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、轉化生長因子-β1(TGF-β1）和一氧化氮（NO）水平。分別于治療前、后采集外周血3 mL，3 000 r/min離心15 min，取血清保存待用；IL-1β、MMP-9、TNF-α、TGF-β1測定選擇雙抗夾心酶聯免疫吸附法；NO測定選擇硝酸還原法。所有指標測定過程嚴格依照試劑盒使用說明書。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0統計學軟件進行數據分析，計數資料用n/%表示，用x²檢驗，計量資料用(`x±s)表示，用t檢驗，以P<0.05為差異具有統計學意義。

2.1 兩組患者治療前、后疼痛狀況和膝關節功能評分比較

治療前，兩組患者的NRS、Lysholm膝關節功能評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組的NRS評分明顯下降，Lysholm膝關節功能評分明顯上升，且觀察組優于對照組，差異具有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前、后疼痛狀況和膝關節功能評分比較（n=14，`x±s，分）

注：與同組治療前比較，^*P<0.05。

2.2 兩組患者治療前、后外周血細胞因子水平比較

治療前，兩組患者的IL-1β、MMP-9、TNF-α、TGF-β1、NO水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組的IL-1β、MMP-9、TNF-α、NO水平均明顯下降，TGF-β1水平明顯上升，且觀察組IL-1β、MMP-9、TNF-α、NO水平低于對照組，TGF-β1水平高于對照組，差異具有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前、后外周血細胞因子水平比較（n=14，`x±s）

注：與同組治療前比較，*P<0.05。

KOA屬于老年關節組織的退行性病變。關節軟骨組織的進展性和局限性破壞、關節邊緣位置骨贅生成是KOA患者膝關節形態學上的表現，關節慢性疼痛是KOA患者主要臨床癥狀，會嚴重降低患者的生活質量，故根治KOA對于緩解患者疼痛具有重要意義。盡管目前臨床醫學對KOA發病機制尚未完全明確，但機械性損傷或炎癥侵襲所致的軟骨損傷、軟骨中賴以生存在胞外基質（ECM）異常降解、自身免疫性損傷等被認為是KOA發生的主要病理機制。

醫用臭氧療法作為一種新型治療方式，其可通過刺激氧化酶的過度表達，中和炎癥反應過程中產生的氧自由基，降低后者對機體的損傷；同時其還可直接作用于病變部位神經末梢，通過刺激抑制性神經元作用，從而發揮鎮痛功效；此外，一定濃度的臭氧還可改善關節腔內內環境，促進關節軟骨的再生性修復，從而延緩軟骨退變。玻璃酸鈉為酸性脂多糖，是關節軟骨滑液和ECM的主要成分，可緩解關節疼痛。本研究結果顯示，治療后，觀察組疼痛癥狀NRS評分顯著低于對照組，Lysholm膝關節功能評分高于對照組（P<0.05），與孟濤等報道結果相一致。表明臭氧療法在KOA慢性疼痛患者疼痛管理及膝關節功能改善方面具有顯著效果。觀察組外周血細胞因子IL-1β、MMP-9、TNF-α、NO水平均明顯低于對照組，TGF-β1水平明顯高于對照組（P<0.05），表明臭氧療法可有效調節KOA患者體內細胞因子表達，這可能是其疼痛管理和膝關節功能改善效果良好的作用機制。IL-1β主要是由巨噬細胞產生的促炎因子，此外，機體內幾乎所有有核細胞均可分泌。報道顯示，IL-1β過度分泌在骨性關節炎發生發展過程中扮演重要角色。首先表現為對軟骨細胞的影響，過度分泌的IL-1β與軟骨細胞膜上相應受體結合，抑制后者增殖及對蛋白多糖、膠原的合成，加速軟骨細胞變性；促進軟骨細胞分泌基質金屬蛋白酶（MMPs）、NO合成酶；其次其高水平表達會增加對基質蛋白多糖的消耗，導致軟骨細胞營養吸收障礙發生。以往研究證實，MMPs幾乎可降解機體內所有ECM,MMP-9是軟骨基質降解和關節滑膜炎癥中的最重要MMPs家族成員。動物實驗表明，兔KOA模型滑膜組織中MMP-9表達水平明顯高于對照組。TNF-α屬于多功能性炎癥細胞因子。王瑞萍研究顯示，關節炎患者血清TNF-α水平顯著高于健康人群。也有報道顯示，KOA患者關節液內TNF-α水平顯著高于對照組，且其含量與病理分期呈現顯著正相關。TGF-β屬于多功能調節因子，對機體細胞增殖、分化、凋亡及細胞基質合成等均具有調節作用。有報道顯示，TGF-β可通過抑制促炎因子合成分泌，抑制軟骨組織退變，促進其修復。NO屬于細胞毒性和高度反應性細胞分子，可對腫瘤細胞和病原菌產生殺傷作用，同時也會對機體正常組織器官造成損傷。關節炎癥病變發生時，在各類細胞因子及軟骨降解產物刺激作用下，機體NO水平顯著升高，升高的NO會協同其他細胞因子加重軟骨損傷，且可增強MMPs活性，促進軟骨機制降解；此外，高濃度的NO還會引起血管內皮損傷和滑膜組織充血，加重滑膜和軟骨損傷。

綜上所述，關節腔內注射醫用臭氧療法可有效減輕KOA慢性疼痛患者疼痛程度，改善膝關節功能，其作用機制可能在于對關節腔內細胞因子合成釋放的調節作用。

----本文摘自《臨床醫學研究與實踐》2020年第5卷第16期

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